Очистись Софосбувир является пероральным аналогом нуклеозида и мощным ингибитором РНК-полимеразы вируса гепатита С (HCV), который используется в сочетании с другими противовирусными средствами для лечения хронического гепатита С. Повышение уровня сывороточных ферментов во время терапии софосбувиром встречается редко, и это не было убедительно вовлечен в случаях клинически очевидного повреждения печени с желтухой. Тем не менее и по неизвестным причинам успешная противовирусная терапия гепатита С софосбувиром и другими препаратами прямого действия у пациентов с циррозом печени иногда осложняется декомпенсацией печени; кроме того, лечение может вызвать реактивацию гепатита В у восприимчивых пациентов, коинфицированных вирусом гепатита В (ВГВ).
Софосбувир (soe fos ‘bue vir) является орально доступным аналогом нуклеотидов, который обладает мощной активностью в отношении РНК-зависимой РНК-полимеразы вируса гепатита С (HCV). Софосбувир является монофосфорилированным производным урацила, чей единственный фосфат защищен аланинатным колпачком, который позволяет абсорбировать и поглощать молекулу гепатоцитами, где она гидролизуется до монофосфата софосбувира. Внутриклеточные киназы хозяина затем превращают его в активный трифосфатный фрагмент. Во многих клинических испытаниях было показано, что софосбувир вызывает быстрое и заметное снижение уровней РНК HCV в сыворотке и в сочетании с другими противовирусными средствами и с более длительной терапией приводит к устойчивому клиренсу HCV (устойчивый вирусологический ответ: SVR) в высокая доля пациентов. Купить софосбувир можно на официальном сайте.
Впоследствии фиксированная комбинация софосбувира (400 мг) и ингибитора репликационного комплекса NS5A HCV ледипасвира (le dip ‘as vir: 90 мг) была одобрена для применения у пациентов с хроническим гепатитом С, генотип 1 в 2014 году и для генотипа 4 в 2015 году. Эта комбинация доступна в виде фиксированной дозы, одной таблетки под торговой маркой Harvoni, и рекомендуемая доза составляет одну таблетку в день в течение 12 недель, которая может быть сокращена до 8 недель у отдельных пациентов.
Кроме того, софосбувир в сочетании с ингибиторами NS5A с более широкой активностью в отношении генотипов HCV, даклатасвир [dak lat ‘as vir: 2015] и велпатасвир [vel pat’ as vir: 2016], как было показано, эффективен при лечении почти всех генотипов HCV с устойчивый ответ 95% или более в ответ на 12 недель лечения в генотипах 1, 2, 4, 5 и 6. В 2016 году фиксированная комбинация софосбувира (400 мг) и велпатасвира (100 мг) была одобрена для использования в Пациенты со всеми 6 генотипами гепатита С. Эта комбинация доступна в виде фиксированной дозы, одной таблетки под торговой маркой Epclusa. Рекомендуемая доза составляет одну таблетку в день в течение 12 недель. Для пациентов с декомпенсированным циррозом печени (класс В или С по Чайлдс-Пью) рибавирин (от 1000 до 1200 мг в два приема в день) следует добавлять в Epclusa на 12 недель. В заключение,
Для пациентов, которые не реагируют на комбинацию из двух или трех лекарственных препаратов противовирусных препаратов прямого действия, были разработаны комбинации сильнодействующих агентов, активных против трех основных продуктов пойпептида HCV, которые показали превосходную активность у этих резистентных пациентов. Первой такой схемой лечения был препарат в одной таблетке софосбувира (400 мг), велпатасвира (100 мг) и мощного ингибитора протеазы ВГС широкого спектра действия (пангеномного), воксилапревира (100 мг). Эта комбинация была одобрена для использования в Соединенных Штатах в 2017 году и доступна под торговой маркой Vosevi. Рекомендуемый режим дозирования — 1 таблетка в день в течение 12 недель. Этот режим не рекомендуется для пациентов с декомпенсированным циррозом печени (класс В или Чайлдса-Пью).
Таким образом, софосбувир трансформировал терапию хронического гепатита С и стал наиболее часто используемым антивирусным средством, специфичным для ВГС, заменив пегинтерферон и комбинации пегинтерферона, рибавирина и ингибиторов протеазы. Софосбувир имеет мало побочных эффектов, и в плацебо-контролируемых исследованиях нежелательные явления происходили с такой же скоростью, что и софосбувир, как плацебо. Побочные эффекты могут включать головную боль, головокружение, тошноту и диарею. Редкие, но потенциально тяжелые побочные эффекты включают выраженную брадикардию, когда софосбувир назначается с амиодароном.
Токсичность
В больших рандомизированных контролируемых исследованиях повышение уровня ферментов сыворотки было редким у пациентов, получавших софосбувир, несмотря на тот факт, что у пациентов, которых лечат, была хроническая болезнь печени. В большинстве случаев уровни сывороточной аминотрансферазы быстро улучшались после начала терапии софосбувиром, и de novo поздние подъемы ALT, превышающие верхний предел нормы (ULN) в 3 раза, были редкими и менее частыми, чем при приеме плацебо или при отсутствии терапии. В многочисленных крупных клинических испытаниях софосбувир не был связан со случаями клинически очевидного повреждения печени с желтухой. Поскольку софосбувир всегда используется с другими противовирусными средствами, не всегда возможно отделить относительную роль софосбувира от других лекарств в возникновении побочных реакций.
У пациентов, получающих противовирусную терапию от гепатита С, были описаны две редкие и необычные формы повреждения печени с неопределенной зависимостью от софосбувира: внезапная печеночная декомпенсация у пациентов с предшествующим циррозом печени и реактивация гепатита В у пациентов с ранее существовавшими признаками инфекции HBV.
Редким, но поразительным повреждением печени, связанным с софосбувиром (и, возможно, другими сильнодействующими агентами, активными против HCV), является печеночная декомпенсация, возникающая у пациентов с ранее существовавшим циррозом. В некоторых случаях декомпенсация происходила в течение 2-6 недель после начала терапии (Случай 1), в то время как в других она происходила поздно во время терапии или в период непосредственно после лечения. Типичным паттерном начала было прогрессирующее повышение уровня билирубина с признаками печеночной недостаточности, такими как увеличение протромбинового времени, снижение сывороточного альбумина и появление асцита и печеночной энцефалопатии. Во многих (но не во всех) случаях уровни сывороточных ферментов не изменились или увеличились лишь незначительно по сравнению со значениями до лечения. Во всех случаях софосбувир использовался в сочетании с другими противовирусными средствами, такими как пегинтерферон, симепревир, даклатасвир или ледипасвир, и конкретную роль софосбувира было трудно определить. Декомпенсация обычно совпадала с быстрым клиренсом вируса, и пациенты, которые пережили эпизод, часто имели устойчивый вирусологический ответ. Причина этой декомпенсации неясна, но она может представлять собой реакцию на эрадикацию вируса гепатита С (эффект на мишени), а не токсичность введенных противовирусных препаратов (эффект на мишень для печени). Альтернативно, травма может быть случайной и не связанной с терапией. но он может представлять собой реакцию на эрадикацию вируса гепатита С (эффект на мишень), а не токсичность введенных противовирусных препаратов (эффект на мишень на печень). Альтернативно, травма может быть случайной и не связанной с терапией. но он может представлять собой реакцию на эрадикацию вируса гепатита С (эффект на мишень), а не токсичность введенных противовирусных препаратов (эффект на мишень на печень). Альтернативно, травма может быть случайной и не связанной с терапией.
Второй формой повреждения печени, которое может возникнуть при терапии софосбувиром и, возможно, другими сильнодействующими анти-ВГС-агентами, является реактивация гепатита В. Случаи клинически выраженного гепатита с повышением уровня ДНК в крови HBV были зарегистрированы у пациентов с хроническим гепатитом С, которые были HBsAg. были положительными и имели низкий уровень ДНК HBV, который, как считается, не являлся причиной хронического заболевания печени (случай 2). Реактивация также была описана у пациентов, у которых в сыворотке имеется анти-HBc без HBsAg, характер, который предполагает предшествующее выздоровление от гепатита B. Реактивация HBV обычно возникает в течение 2-8 недель после начала терапии гепатита C, и она может клинически проявляться с симптомами. острого гепатита и заметного повышения уровня аминотрансферазы в сыворотке крови и билирубина. Случаи смерти от реактивации ВГВ были зарегистрированы при терапии софосбувиром. Причина реактивации неясна, но она может отражать эрадикацию репликации HCV, которая оказывает неспецифическое подавляющее влияние на репликацию HBV. Альтернативно, изменение иммунной реактивности с внезапным клиренсом ВГС или в результате прямой активности противовирусных агентов может изменить репликативный статус ВГВ.
Оценка вероятности: E * (недоказанная, но предполагаемая причина клинически очевидного повреждения печени у восприимчивых людей).